Veel slaapstoornissen van verschillende aard houden verband met hoofdpijn (1). Een van deze slaapstoornissen wordt gekenmerkt door een verstoring in het 24-uurs ritme. Tot voor kort was dit slaapprobleem moeilijk te behandelen. De laatste vijf jaar zijn er nieuwe mogelijkheden ontwikkeld om patiënten met een 24-uurs ritmestoornis te helpen (2). Gebaseerd op de ziektegeschiedenissen van twee migrainepatiënten met een 24-uurs ritme stoornis zullen deze nieuwe ontwikkelingen besproken worden.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt 1 is een 47 jaar oude mannelijke ingenieur die migraine met aura had vanaf zijn kinderjaren. Tengevolge van deze aanvallen kon hij tenminste 1 dag per week niet werken. De patiënt nam 9 verschillende pijnstillers (paracetamol, aspirine en NSAID's) per week, evenals 10 sumatriptan-tabletten (Imigran) per week. Overdag was hij sterk vermoeid. Zijn stemming was depressief. Hij rookte 20 sigaretten per dag en dronk een fles wijn per dag. Afgezien hiervan, was zijn medische voorgeschiedenis normaal. Gedurende de migraine-aanvallen sliep de patiënt het liefst. Op de vraag "Slaapt u slecht" vertelde hij: "Integendeel, ik slaap heel goed. Ik heb zelfs 3 wekkers nodig om wakker te worden, om op tijd op mijn werk te kunnen zijn." In de weekends sliep hij echter tot tegen de middag. Daarna was hij vaak minder moe en voelde hij zich beter dan op doordeweekse dagen wanneer hij vroeg op moest. Hij zei dat hij de weekends nodig had om zijn batterij voor de komende week op te laden. Tot zijn grote ergernis is zijn batterij vaak alweer leeg vóór het begin van het volgende weekend. Dat is de reden waarom hij zich vaak ziek meldde.

De patiënt ging om 12 uur 's avonds naar bed en viel in slaap om ongeveer 2 uur. Hij beschouwde zichzelf als een uitgesproken avondman. De neurologische en biochemische screening van hem waren normaal. Wij namen bij de patiënt thuis hypnogrammen (curven van het slaappatroon) op met een draagbare EEG recordercassette, zowel tijdens een nacht door de week als tijdens een nacht in het weekend. Beide hypnogrammen lieten een normale slaapopbouw zien vanaf het moment dat de patiënt in slaap viel. Door de week echter sliep de patiënt slechts 4 uur. In het weekend daarentegen ongeveer 9 uur. Deze hypnogrammen deden vermoeden dat de slaapfase een paar uur was uitgesteld: terwijl de normale slaapfase van 12 uur tot 7 uur is, was de slaapfase van de patiënt uitgesteld naar 2 tot 11 uur. Dit type slaapstoornis wordt genoemd Uitgestelde Slaap Fase Syndroom (Delayed Sleep Phase Syndrome (DSPS). Bij deze stoornis is de biologische klok op een ongebruikelijke tijd afgesteld (8). De ziektegeschiedenis van de patiënt deed denken aan migraine met aura, verband houdend met misbruik van verslavende middelen.

Wij stelden de theorie op dat de korte slaaptijd, verband houdend met de 24-uurs ritmestoornis, vermoeidheid en een depressieve stemming veroorzaakte. De toename van de hoofdpijn en de toename van het dagelijkse slechte functioneren, die niet door de patiënt en zijn dokters begrepen werden, bracht de patiënt er wellicht toe om zijn hulp in alcohol te zoeken. Wij besloten om de 24-uurs ritmestoornis te behandelen, in de hoop dat de migraine zou afnemen. Allereerst probeerden wij de levensstijl van de patiënt af te stemmen op zijn biologische klok. De patiënt werd uitgelegd wat de invloed is van slaap op het dagelijks functioneren. vervolgens vroegen we de bedrijfsarts van de patiënt om de werktijden van de patiënt aan zijn biologische klok aan te passen. Het werd de patiënt toegestaan zijn werk om 1 uur 's middags te beginnen, en wanneer hij dat wilde kon hij een paar uur na het avondeten doorwerken. Tegelijkertijd werd hij aangemoedigd de medicijnen te laten staan. Drie maanden later was het aantal migraine-aanvallen afgenomen tot ongeveer een aanval per maand. Daarnaast meldde de patiënt zich geen enkele dag ziek te voelen.

Ongeveer 4 maanden later liep het aantal aanvallen echter geleidelijk op tot 4 aanvallen per maand. Ook het ziekteverzuim nam toe tot 3 dagen per maand. De patiënt verklaarde deze toename in aanvallen en ziekteverzuim door te zeggen dat hij 's morgens niet op zijn werk gemist kon worden. Elk belangrijk werkoverleg vond 's morgens plaats. Dit werkoverleg hoorde hij bij te wonen om goed te kunnen functioneren. De patiënt dacht dat hij moest kiezen tussen ofwel uitkijken naar ander werk (wat hij wellicht niet kon vinden) of aanpassing van zijn biologische klok aan de eisen van zijn werk. Omdat hij sterk de voorkeur gaf aan de laatste mogelijkheid, besloten we een behandeling te beginnen met melatonine.

Aan de patiënt werd 5 mg melatonine gegeven, in te nemen om 22.00 uur 's avonds. vanaf die tijd was hij in staat om veel vroeger te kunnen slapen. Hij ging om 12 uur slapen en viel om half één in slaap. Hij werd wakker om half acht. Hij gebruikte maar één wekker. In het weekend werd hij wakker om half tien. Zijn migraine-aanvallen namen ook af tot 1 aanval per maand. Misschien omdat zijn toekomst er veel zonniger uitzag, verbeterde zijn stemming zelfs tot een zekere opgetogenheid.

De tweede patiënt is een 52 jaar oude man, die in januari 1995 door de bedrijfsarts van de eerste patiënt werd verwezen naar onze polikliniek voor slaapstoornissen. Deze tweede patiënt had ook migraine met aura. Hij had 1 tot 2 aanvallen per week. Hij kon 3 tot 4 dagen per maand niet werken. De patiënt sliep 's nachts van ongeveer 1 uur tot 6 uur door de week en tot 11.30 uur in de weekends. De neurologische en biochemische screening was normaal. Zijn hypnogrammen waren gelijkmatig met een duidelijk uitgestelde slaapfase syndroom. vanaf januari 1995 mocht de patiënt 's middags en na het avondeten werken. vanaf die tijd verminderden de migraine aanvallen tot één per twee maanden en hij had slechts één dag werkverzuim.

Beide migrainepatiënten leden aan een 24-uurs ritmestoornis, gekenmerkt door een uitgestelde slaapfase. Manipulatie van het 24-uurs ritme (vooruitschuiven van de slaapfase) had tot gevolg een afname van de migraine en een verbetering in het dagelijks functioneren. Behandeling van 24-uurs ritme stoornissen door aanpassing van de biologische klok.

Patiënten met een verstoring van het 24-uurs ritme kunnen worden behandeld door een aanpassing van de levensstijl van de patiënten aan hun individuele biologische klok, of door aanpassing van de biologische klok aan de levensstijl. De laatste methode zal hier besproken worden. Bij patiënten met Delayed Sleep Phase Syndrome (DSPS), is het 24-uurs ritme enkele uren opgeschoven. De DSPS wordt gekenmerkt door:

• chronisch onvermogen om in slaap te vallen op de gewenste kloktijd;
  
• bij afwezigheid van een strak dagschema een normaal slaappatroon te hebben, na een slaap met een normale lengte spontaan wakker te worden en zich verkwikt te voelen;
  
• een lange voorgeschiedenis van niet succesvolle pogingen om het probleem te behandelen (8).
  

DSPS kan worden behandeld door tijdstiptherapie (17): elke dag gaat de patiënt 15 minuten later naar bed en staat 15 minuten later op dan de dag ervoor. Op deze manier wordt de slaapfase 15 minuten per dag uitgesteld. Dus op een dag kan de patiënt bijv. om 10 uur 's morgens naar bed gaan en om 6 uur 's middags opstaan. Dit uitstel van de slaapfase gaat door tot de gewenste slaaptijd en tijd van wakker worden is bereikt. Deze methode schijnt prima te werken, maar neemt ongeveer twee maanden in beslag, gedurende welke de patiënt volkomen ongeschikt is tot zijn dagelijkse activiteiten. In 1991 rapporteerden Dahlits et al. (2) dat melatonine binnen een paar dagen duidelijk de slaapfase van patiënten met DSPS kan verschuiven.

Melatonine en het 24-uurs ritme

De menselijke biologische klok bevindt zich in de nucleus suprachiasmaticus (NSC) (7,11). Van hieruit wordt de pijnappelklier gestimuleerd om melatonine uit serotonine te produceren wat geproduceerd wordt uit tryptofaan. Licht (>5000 lux) remt de productie van melatonine. De belangrijkste functie (fig. 2) van melatonine is waarschijnlijk het gelijk laten lopen van de biologische klok (7). Melatonine is ook een hoofdregulator van het 24-uurs ritme van de kerntemperatuur (4). Melatonine zorgt voor een slaapverwekkend effect met het in gang zetten van de slaap en het verbeteren van doorslapen (9). Dit slaapverwekkend effect kan niet alleen verklaard worden door de directe fase opbouw van het 24-uurs systeem. Waarschijnlijk spelen de thermoregulerende eigenschappen van melatonine een belangrijke rol (10).

Niet alleen het uitgestelde slaapfase syndroom kan behandeld worden met melatonine. Ook de gevolgen van andere verschuivingen van het 24-uurs ritme, zoals jetlag en dagelijks functioneren verbonden aan avond- en nachtdiensten, kunnen reageren op melatonine (5,13,14). Bij blinde mensen is de belangrijke "zeitgeber" licht/donker afwezig. Dit heeft tot gevolg dat het 24-uurs ritme verstoord kan worden, wat slaapstoornissen kan veroorzaken en vermoeidheid overdag (6). Deze symptomen kunnen verbeteren met melatonine (12). Sommige patiënten met winterdepressies (seizoen stemmingstoornis) lijden aan het tegengestelde van waaraan de patiënt met het uitgestelde slaapfase syndroom lijdt. Deze patiënten willen vroeg slapen, bijv. om 5 of 6 uur 's avonds, speciaal in de winter. Zij worden vroeg wakker, bijv. om 4 uur 's nachts. Bij deze patiënten is de slaapfase vooruitgeschoven, tegengesteld aan het uitgestelde syndroom van patiënten die lijden aan de uitgestelde slaapfase.

Winterdepressie kan behandeld worden met licht (18). Waarschijnlijk omdat licht de productie van melatonine remt, die bij winterdepressie patiënten te vroeg schijnt te beginnen (fig. 3). Ook bij DSPS heeft helder licht aangetoond in staat te zijn het 24-uurs ritme te verschuiven (16). Bij patiënten met een uitgestelde slaapfase syndroom begint het serum melatonine veel later te stijgen, en verdwijnt ook veel later (fig. 3). Bij ouderen met slaapproblemen wordt gemeld dat zij minder melatonine produceren dan leeftijdovereenkomstige patiënten zonder slaapproblemen (15). Mogelijk kunnen deze patiënten worden geholpen met extra melatonine.

In 1992 vond Lewy (3) dat de maximum fase-vooruitgang ontstaat wanneer melatonine 5 tot 7 uur voordat de melatonine begint te stijgen, gegeven wordt. Deze tijd wordt volgens afspraak CT14 genoemd. Deze bevinding suggereert dat het belangrijk is om de individuele melatonine curve vast te stellen bij iedere patiënt die met melatonine zal worden behandeld.

Discussie

Bij onze twee migrainepatiënten met een 24-uurs ritmestoornis, nam de migraine af en verbeterde het dagelijks functioneren, na behandeling van de 24-uurs ritmestoornis. De eerste patiënt verbeterde niet alleen na een aanpassing van zijn levensstijl aan zijn biologische klok, maar ook na aanpassing van zijn biologische klok aan zijn levensstijl door middel van melatonine. Waarschijnlijk hadden wij geluk met de vaststelling van de tijd waarop de melatonine ingenomen moest worden. Bij volgende patiënten kan deze tijd beter vastgesteld worden na het opnemen van de tijd waarop de melatonine begint te stijgen (3).

Het is niet bekend hoe lang het duurt, voor de biologische klok opnieuw is ingesteld na de start van de melatonine-inname. Een methode om deze tijd te bepalen, is om de melatonine "dubbelblind" te stoppen, zoals wij eerder beschreven (19).

De mogelijkheid om het serum melatonine te meten bij patiënten met 24-uurs ritme stoornissen, heeft het onderzoek naar 24-uurs ritme stoornissen doen toenemen. Wij verwachten dat veel vragen beantwoord zullen worden:

• Op welke tijd en in welke dosis is melatonine werkzaam in 24-uurs ritme stoornissen?
  
• Welke middelen zullen de melatonineproductie bevnvloeden (20,21)?
  
• Welke symptomen (speciaal hoofdpijn) kunnen worden behandeld?
  

Melatonine is, zoals hierboven is aangetoond, een hormoon der duisternis. Wij veronderstellen dat het sommige migrainepatiënten verlichting brengt.

Referenties

1. Sahota PK, Dexter JD. Sleep and headache syndromes: a clicical review. Headache. 1990;30:80-84.
   
2. Dahlitz et al. Delayed sleep phase syndrome response to melatonin. Lancet (1991)337:1121-1124.
   
3. Lewy J, Ahmed S, Latham Jackson J, Sack R. Melatonin shifts human circadian rhythms according to phase curve. Chronobiology international 1992;9:380-392.
   
4. Cagnacci A, Elliot JA, Yen SSC. Melatonin: a major regulator of the circadian Rhythm of core temperature in humans. J. Clin Endocrinol Metab. 1992 75:447-452.
   
5. Arendt J, Aldhous M, English J, Marks v, Arendt JH. Some effects of jet-lag and their alleviation by melatonin. Ergonomics 1987 30-9: 1379-1393.
   
6. Okawa M, Tanami T, Wada S, Shimizu T, Hishikawa Y, Sasaki H, Nagamine H, Takahashi K. Four congenitally blind children with circadian sleep-wake rhythm disorder. Sleep 1987; 10(2):101-110.
   
7. Reppert SM, Weaver DR, Rivkees SC, Stpoa EG. Putative melatonin receptors in human clock. Science 1988;242:78-80.
   
8. Weitzman ED, Cseisler CA, Coleman RM, Spielman AJ, Zimmerman JC, Dement W. Delayed sleep phase syndrome: a chronobiological disorder with sleep-onset insomnia. Arch Gen Psychiatry 1981; 38:737-746.
   
9. Waldhauser F, Saletu B, Trinchard-Lugan I. Sleep laboratory investigations on hypnotic properties of melatonin. Psychopharmacology 1990; 100:222-226.
   
10. Dawson D, Encel N. Melatonin and sleep in humans. J. Pineal Res. 1993: 15:1-12.
    
11. Klein DC, Moore RY, Reppert SM, EDS., Suprachiasmatic nucleus: the mind's clock (Oxford Univ. Press, New York, 1991).
    
12. Arendt J, Aldhous M, Wright J. Synchronisation of a disturbed sleep-wake cycle in a blind man by melatonin treatment. Lancet 1988:772-773.
    
13. Folkard S, Arendt J, Clark M. Can melatonin improve shift worker's tolerance of night shift? Some preliminary findings. Chronobiology international 1993; 10:315-320.
    
14. Petrie K, Conaglen Jv, Thompson L, Chamberlain K. Effect of melatonin on jet lag after long haul flights. Br Med J 1989; 298:705-707.
    
15. Haimov I, Laudon M, Zisapel N, Souroujon M, Nof D, Shlitner A, Herer P, Tzischinsky O, Lavie P. Sleep disorders and melatonin rhythms in elderly people. BMJ 1994; 309:167.
    
16. Rosenthal NE, vanderpool JR, Levendosky AA, Johnston SH, Allen R, Kelly A, Souetre E, Schultz PM, Starz EK. Phase-shifting effect of bright morning light as treatment for delayed sleep phase syndrome. Sleep 1990; 13(4):354-361.
    
17. Czeisler CA, Richardson GS, Zimmerman JC, Moore-Ede MC, Weitzman ED. Entrainment of human circadian rhythms bij light-dark cycles: a reassessment. Photochem Photobiol 1981;34:239-41.
    
18. Terman M. On the question of mechanism in phototherapy for seasonal affective disorder: considerations of clinical efficacy and epidemiology. J Biol Rhythms 1988;3:155-170.
    
19. Nagtegaal JE, Smits MG, Hemmes AM. Effects of Melatonin in a child with delayed sleep phase syndrome. Sleep-wake research in the Netherlands (1994) 117-118. ISBN 90-73675-05-7.
    
20. Demisch K, Demisch L, Bocknik HI, Nickelsen T, Althoff PH, Sch`ffling K, Rieth R. Melatonin and cortisol increase after fluvoxamine. Br J Clin Pharmac 1986; 620-622.
    
21. Brismar K, Hylander B, Ekasson K, R`ssner S, Wetterberg L. Melatonin secretion related side effects of B-blockers from the central nervous system. Acta Med Scand 1988; 223:525-5.
    

Credits

M.G. Smits, E. Nagtegaal en A.C.W. Swart zijn werkzaam aan het ziekenhuis De Gelderse vallei in Ede. G.A. Kerkhof werkt op de afdeling psychofysiologie van de Universiteit van Leiden.

Het artikel was oorspronkelijk in het Engels geschreven. Fenny Aardema vertaalde het.