'Nieuwe medicijnen werken slecht' en 'Voordeel moderne migrainepil is nihil'. Twee koppen uit kranten boven artikelen die het promotie-onderzoek van medisch bioloog Dr. R. Kemper probeerden samen te vatten. De artikelen suggereren ten onrechte dat oude antimigrainemiddelen (het meest bekend is ergotamine dat al meer dan 50 jaar voor het couperen van een migraine-aanval gebruikt wordt) net zo goed werken als de nieuwe middelen die in de jaren negentig op de markt zijn gekomen, de zgn. triptanen (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan en zolmitriptan). Onduidelijke en onjuiste berichtgeving, aldus Dr. R. Kemper. 'De triptanen zijn onmiskenbaar een verbetering vergeleken met de traditionele middelen.'
In mijn proefschrift *) wordt beschreven dat er tussen de triptanen onderling een verschil is. Sumatriptan (in 1991 op de markt gekomen) werkt vooral buiten de hersenen op de bloedvaten in de hersenvliezen. De nieuwere triptanen (naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan) grijpen daarnaast ook aan op de hersenen zelf. Toch is het aantal patiënten dat baat heeft bij die nieuwere triptanen in dezelfde orde van grootte (70 à 80 %) als bij sumatriptan. Dat duidt erop dat je voor een (hoog) effectief middel tegen migraine niet in de hersenen zelf hoeft aan te grijpen. Met andere woorden: aangrijpen op de hersenvliezen is voldoende. Zoveel mensen met migraine kunnen goed geholpen worden met de 'triptanen'. In veel krantenartikelen over mijn promotie-onderzoek wordt juist het omgekeerde gesuggereerd. Ik hoop dat dit artikel voorkómt dat migrainepatiënten ten onrechte hoog effectieve middelen links laten liggen.
Waar ging mijn promotie-onderzoek over? Wat zijn de hoofdzaken? Enige jaren geleden kreeg ik de mogelijkheid fundamenteel onderzoek te doen naar migraine bij de afdeling Biologische Psychiatrie en het Pijncentrum van het Academisch Ziekenhuis Groningen. Zoals de meeste mensen wel weten is migraine niet zomaar een hoofdpijn. Migraine komt bij 10 % van de bevolking voor en driemaal zoveel vrouwen als mannen hebben er last van. Een migraine-aanval begint vaak al een dag voordat de hoofdpijn optreedt. Mensen gaan meer eten, gapen veel, hebben een ander toiletgebruik of voelen zich sneller dan normaal geïrriteerd. Vlak voor de hoofdpijn kan ook een aura optreden. Dit houdt in dat de patiënt vlekken of flitsen voor de ogen kan zien. Dit noemen we de prodromale fase. Is zo'n aura begonnen, dan weet de patiënt dat er binnen een half uur een knallende hoofdpijn begint, die gepaard kan gaan met misselijkheid, braken en een afkeer van licht en geluid. Migraine is veel meer dan alleen hoofdpijn.
Wat is er nu bekend over het mechanisme dat migraine veroorzaakt? Er blijken verschillende theorieën te bestaan, maar deze spreken elkaar vaak tegen. Echter in één aspect komen ze wel overeen: de bloedvaten in de hersenvliezen zijn verantwoordelijk voor de zware hoofdpijn bij migraine. De pijnzenuwen die om deze bloedvaten heen liggen, zijn afkomstig van de trigeminaal zenuw. Het complex van de bloedvaten met deze trigeminale pijnzenuwen in de hersenvliezen noemen we het trigemino-vasculaire systeem. De meeste proefdiermodellen van migraine zijn daarom ook gebaseerd op stimulatie van het trigemino-vasculaire systeem.
Merkwaardig genoeg worden deze diermodellen uitgevoerd in verdoofde oftewel geanestheseerde dieren. Aangezien de verdoving de hoofdpijn juist tegenwerkt, kun je die hoofdpijn dus op deze manier moeilijk bestuderen. Ik heb daarom een nieuw model voor migraine ontwikkeld in de ongeanestheseerde rat, zeg ma/h4>ar de niet-verdoofde rat. Hierbij wordt gebruik gemaakt van capsaicine, de pijn veroorzakende stof in rode pepers, die we tussen de hersenvliezen spuiten. Daar kan het capsaicine het trigemino-vasculaire systeem stimuleren.
'Hoe weet je dat het wel echt hoofdpijn is?' zult u zich afvragen. De eerste aanwijzing daarvoor kregen we door het gedrag te bekijken. Omdat we ongeanestheseerde ratten gebruikten, konden we dat gedrag bestuderen. We hebben met name het gedrag bekeken dat de ratten lieten zien tijdens de 2 minuten dat wij het capsaicine tussen de hersenvliezen inspoten. Duidelijk werd dat als gevolg van de capsaicine de ratten hun kop gingen krabben en wassen en bovendien meer stil gingen zitten. Dit duidt er al op dat ze hoofdpijn zouden kunnen hebben. Belangrijker is echter dat we ook ìn de hersenen hebben gekeken. Wat gebeurt er tijdens het inspuiten van capsaicine in de hersenen. Er is er een gebied in de hersenen, de TNC genaamd, dat alleen maar hoofdpijnsignalen doorgeeft. Als dit gebied geactiveerd wordt, wordt er een stof genaamd c-fos aangemaakt. Hoe meer van dit c-fos te zien is in de TNC hoe meer hoofdpijnzenuwen er gestimuleerd zijn. Als je nu steeds meer capsaicine tussen de hersenvliezen inspuit, wordt ook de hoeveelheid c-fos in het hoofdpijngeleidende gebied, de TNC, steeds verder verhoogd. Dat is een duidelijke aanwijzing dat het om hoofdpijn gaat. De laatste belangrijke aanwijzing dat dit een model voor hoofdpijn is, blijkt uit het feit dat antimigrainemiddelen deze hoeveelheid c-fos weer kunnen verlagen. Dit is overigens ook de reden om dit model een migraine-model te noemen.
Met het model heb ik een aantal dingen onderzocht. Eerst heb ik in kaart gebracht welke gebieden in de hersenen nu eigenlijk geactiveerd worden als gevolg van stimulatie van de hoofdpijnzenuwen. Dit konden we wederom met het stofje c-fos doen, dat verhoogd aanwezig is als een hersengebied actief wordt. Er blijkt een heel scala aan gebieden te zijn die geactiveerd wordt door hoofdpijn. Het zijn gebieden die betrokken zijn bij pijngeleiding en pijnbestrijding, die effect hebben op de hormoonhuishouding en die onderdeel zijn van het emotionele systeem. Ook zagen we activatie van de twee belangrijke gebieden locus coeruleus en de dorsale raphe. Men heeft bij migrainepatiënten ook gekeken welke gebieden actief zijn tijdens een migraine-aanval. Met name deze gebieden kwamen eruit naar voren. De vraag is dan of die activatie van de locus coeruleus en de dorsale raphe de oorzaak of het gevolg is van de pijn. Mijn onderzoek duidt erop dat die activatie het gevolg van de pijn is, maar dat die niet de migraine veroorzaakt.
Daarnaast hebben we gekeken wat de relatie is tussen het afweersysteem, of wel het immuunsysteem, en migraine. Omdat migraine door voedsel veroorzaakt kan worden en astma en eczeem bij migrainepatiënten vaak voorkomen, heeft men wel verondersteld dat migraine een vorm van allergie is. Bij migrainepatiënten is in het verleden onderzocht wat er met de stoffen van het afweersysteem gebeurt tijdens een migraine-aanval. Uit de literatuur daarover blijkt dat migraine geen allergische reactie is. Wel is de stof histamine in migrainepatiënten chronisch verhoogd. Deze stof kan afkomstig zijn van een infectie. Het lijkt er dus op dat sommige migrainepatiënten een infectie hebben die een rol speelt bij de migraine.
In dit kader is het interessant te weten dat uit ander onderzoek is gebleken dat er veel mensen zijn die de beruchte bacterie helicobacter pylori bij zich dragen. Daar hoeft iemand op zichzelf geen last van te hebben, maar deze bacterie kan ook maagzweren en darmontstekingen veroorzaken. Sommige migrainepatiënten dragen deze bacterie ook met zich mee. Als men die patiënten tegen de bacterie behandelt, is een groot deel van hen van hun migraine af. Andere patienten veel minder vaak, minder lang en minder intense migraine.
Hoe kan een infectie ervoor zorgen dat mensen migraine krijgen? Een infectie kan de stof histamine verhogen die op zijn beurt een migraine-aanval kan veroorzaken. Ik heb in het proefdiermodel gekeken wat een infectie doet met de hoofdpijnzenuwen. Het blijkt dat ratten die èn met een kleine infectie èn met capsaicine behandeld zijn, veel meer stilzitten dan op grond van alléén een infectie of alléén de capsaicine verwacht kon worden. Bovendien bleek dat de door capsaicine veroorzaakte hoeveelheid c-fos in de TNC verhoogd werd door een infectie. Blijkbaar wordt het pijnverwerkende systeem van het hoofd gevoeliger door een infectie. Dit kan bijdragen aan het ontstaan van een migraine-aanval. Het kan bovendien verklaren waarom mensen met migraine de ergste hoofdpijn rapporteren ná een infectie. We moeten ons overigens realiseren dat het op zichzelf heel handig is dat pijnzenuwen gevoeliger worden door een infectie. Op die manier kan namelijk het lichaam snel waarnemen waar de infectie zit.
In het laatste deel van het proefschrift heb ik twee andere mogelijke antimigrainemiddelen onderzocht. Ik heb voor middelen gekozen die in de hersenen aangrijpen, omdat wij daarmee juist de pijn daar konden bestuderen omdat wij geen anesthesie gaven. Beide middelen bleken echter niet effectief in mijn diermodel. Dit ondersteunt de bevinding dat de nieuwere triptanen (naramig, rizatriptan en zolmitriptan) die naast hun werking op de bloedvaten ook een effect hebben in de hersenen hebben, niet effectiever zijn dan sumatriptan, dat voornamelijk op de bloedvaten rond de hersenen werkt. Hoewel het tijdens de hoofdpijnfase zelf dus niet belangrijk lijkt te zijn om in de hersenen zelf in te grijpen, is dit mogelijk wel heel effectief vóórdat de hoofdpijnfase begint, de zogenaamde prodromale fase. Het lijkt erop dat er juist in deze fase veel in de hersenen gebeurt waar we nog geen weet van hebben en waar kan worden ingegrepen. Ik denk dat in deze fase voor de migrainepatiënt in de toekomst het grootste voordeel te behalen is.
Terug naar Medisch
Terug naar de Migrainerubriek